上交大揭示狼瘡治療的潛在靶標為藥物研發提

2019年8月26日，上海交通大學醫學院上海市免疫學研究所李福彬團隊在國際權威期刊PNAS上發表題為“Excessive CD11c+Tbet+B cells promote aberrant TFH differentiation and affinity-based germinal center selection in lupus”的文章，表明過量的CD11c +Tbet + ABCs不僅對自身抗體的產生有顯著貢獻，而且還會損害抗原特異性GC B細胞反應和抗體親和力成熟，從而在共存的自身抗體和親和力不足的抗原特異性抗體之間提供細胞聯系。

為了表征造成ShipΔB小鼠GC選擇受損的因素，研究人員分析了它們的T細胞譜，因為已經證明TFH細胞直接調節GCB細胞選擇。ShipΔB小鼠脾臟大，脾細胞數量增加，CD4 +和CD8 + T細胞中CD44 + CD62L-效應/記憶T（TEM）細胞百分比增加。

并且，通過流式細胞術觀察到TFH細胞的大量增加。一致地，似乎有更多的T細胞與GC共定位和在ShipΔB小鼠中更自發的GC。此外，研究人員還觀察到TMPD處理的小鼠中的TEM細胞增加和Bm12 cGVHD小鼠和Bm12 cGVHD小鼠中過量的TFH細胞，表明異常T細胞活化和TFH細胞積累是這些模型的共同特征。

異常的T細胞譜是造成狼瘡小鼠GC選擇受損的原因

總之，該研究發現過量的CD11c + T-bet +年齡相關的B細胞（ABCs） - 最近描述的自身免疫相關的B細胞亞群- 不僅有助于自身抗體的產生，而且還促進異常濾泡T輔助細胞（TFH）細胞分化，從而損害基于親和力的生發中心（GC）B細胞選擇和抗體親和力狼瘡小鼠模型的成熟。

重要的是，在狼瘡小鼠中消融B細胞固有的Toll樣受體（TLR）信號轉導因子MyD88抑制CD11c + T-bet + ABC分化，使TFH分化正常化，拯救GC選擇，以及阻止自身抗體產生，提示CD11c + T -bet + ABCs和TLR信號傳導是狼瘡治療的潛在靶標。

研究背景

體液免疫系統可以從大量的B細胞中有效地選擇那些對自身抗原沒有/低親和力和對外來抗原產生高親和力的抗體，從而可以消除入侵的病原體而不會造成自我傷害。這些選擇的失敗可導致2種不同類型的體液免疫缺陷，其特征在于分別具有過度的自身反應性和不充分的親和力成熟的抗原特異性抗體應答。據報道，狼瘡和狼瘡樣cGVHD患者對疫苗接種的反應效率較低，并且更容易受到感染。這些觀察結果提出了這樣的可能性：除了對自身反應性B細胞的選擇受損外，親和力成熟的抗原特異性B細胞的選擇也在狼瘡和狼瘡樣疾病中受損。親和力成熟的抗原特異性B細胞的選擇發生在生發中心（GCs），其中B細胞受體（BCR）通過體細胞高變（SHM）快速多樣化并且基于特異性和卵泡T輔助細胞（TFH）細胞選擇。過量的TFH細胞也與自身抗體產生有關，并且已被提出用于驅動自身免疫相關的自發性GC形成和濾泡外B細胞應答。已顯示T細胞和骨髓抗原呈遞細胞（APC）中的兩種突變均調節TFH分化。然而，雖然TB同源相互作用對于B細胞分化至關重要，并且已經顯示幾種B細胞內在因子（I-Ab，ICOSL）促進TFH分化，但是負責的特定B細胞亞群對于這種影響尚不完全清楚。